Материалы по проблеме:

Статьи

Индинол в комплексной терапии рецидивирующей герпетической инфекции

Скачать статью в формате PDF (410 KB) AdobePDFicon.png

Индинол в комплексной терапии рецидивирующей герпетической инфекции
В. А. Молочков, А. А. Прокофьев
Отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии (зав. проф. В. А. Молочков)
ГУ МОНИКИ им М. Ф. Владимирского.

Описаны два случая высокой эффективности использования индинола по 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес в комплексном лечении резистентной к терапии рецидивирующей герпетической инфекции.
Ключевые слова: рецидив герпеса, индинол

The paper describes two cases oj the high efficiency of using indinol in a dose of 200 mg twice
daily fot 3 months in the complex treatment for drug-reshtant recurrent herpetic infection.
Keywоrds: relapse of herpes, indinol

Врачи разных специальностей в своей деятельности постоянно сталкиваются с заболеваниями, вызываемыми вирусами семейства Herpesviridae: вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), варицелла зосгер, цитомегаловирусом, вирусом Эпшгейна-Барр, человеческими герпес-вирусами 6-го и 7-го типов, а также недавно открытым герпес-вирусом 8-го типа, ассоциированным с саркомой Капоши. Они широко распространены в популяции и могут поражать почти все органы и системы человека, вызывая латентную, ocтрую и хроническую рецидивирующую инфекцию.

Наиболее распространенной среди них является ВПГ-инфекция. Только в США ежегодно регистрируется 98 млн случаев лабиального герпеса и 8,5-9 млн случаев рецидивирующего генитального герпеса [1]. В Англии антитела к ВПГ-2 обнаруживают у 80% проституток и у 60% лиц из низшего социально-экономического слоя [11]. В целом за рубежом уровень заболеваемости ВПГ инфекцией оценивается в 80 - 200 случаев на 100 000 населения; в нашей стране (в условиях недостаточной регистрации и учета этой инфекции) - в 10,8 - 16 случаях на 100 000 населения [6, 8].

Особое место среди ВПГ-инфекций занимает генитальный герпес - одно из наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем. Это обусловлено как ростом заболеваемости с поражением наружных половых органов и слизистых оболочек полости pта и ануса, так и распространением бессимптомных и недиагностированных случаев инфекции, что приводит к развитию иммунодефицита, хронических воспалительных заболеваний внутренних половых органов, оказывает негативное влияние на детородную функцию женщин и мужчин, вызывает патологию беременности, плода, новорожденного [7].

Важным аспектом ВПГ-инфекции является и ее онкогенный потенциал. Так, ВПГ-2 является кофактором развития дисплазии и рака шейки матки [2], этиологически агентом которых признаны вирус папилломы человека ВПЧ-16, ВПЧ-18 и ряд других типов ВПЧ [3].
Интересно, что ВПГ-1 и ВПГ-2 способны после первичного инфицирования устанавливать состояние латентности в организме, г. е. персистенции в инфицированных клетках в отсутствие вирусной репликации и практически без экспрессии вирусных белков, которые могли бы стать мишенями для иммунного ответа или лекарственных препаратов. Геномы герпес-вирусов персистируют в нейронах, находящихся в герминальной стадии дифференцировки и не способных к делению. В таких клетках концентрация нуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК, невысока. Поэтому для успешной реактивации в этих клетках герпес-вирусы инициируют синтез ферментов, увеличивающих поставку молекул предшественников, которые требуются для синтеза вирусной ДНК.
К этим ферментам относятся рибонуклеотидредуктаза и тимидинкиназа (ТК), которая фосфорилирует гимидин и другие нуклеозиды до их монофосфатных производных.

Именно вирусные ТК могут служить потенциальными мишенями для антивирусной терапии. При этом более широкая субстратная специфичность придает им способность в отличие от клеточных ТК фосфорилировать помимо естественных субстратов и такие синтетические нуклеозидные аналоги, как ацикловир, ганцикловир. В результате после проникновения в клетки, зараженные вирусом герпеса и активно синтезирующие вирус специфические ферменты, антигерпетические препараты фосфорилируются под действием вирусных ТК до их монофосфатов. Затем клеточные ферменты фосфорилируют монофосфаты до дифосфатов и фармакологически активных
трифосфатных производных, которые способны блокировать репликацию вирусной ДНК и ингибируют вирусную ДНК-полимеразу. Таким образом, противовирусная активность таких известных лекарственных препаратов, как ацикловир, ганцикловир, валтрекс, и других реализуется в клетке при участии вирусного фермента ТК. Появление этих препаратов в медицинской практике произвело настоящую революцию в лечении ВПГ-инфекции.
Однако их широкое использование с неизбежностью привело к появлению резистентных штаммов вируса ВПГ [4]. Первое описание резистентности ВПГ к ацикловиру относится к 1982 г. К настоящему времени установлено, что наиболее часто развитие устойчивости к препарату связано с мутациями в гене вирусной ТК, которые приводят к потере или ослаблению функционально активного фермента. В этих случаях первый этап фосфорилирования нуклеозидов становится невозможным либо его эффективность недостаточна для реализации противовирусного действия. Клинически развитие резистентности проявляется в снижении эффективности проводимой терапии, увеличении числа рецидивов, несмотря на длительное супрессивное противовирусное лечение.

В настоящее время проблема лекарственной терапии герпес-вирусных инфекций, вызванных мутантными формами вирусов, является исключительно важной практической задачей. Один из путей решения этой проблемы - комбинированное лечение резистентных форм ВПГ-инфекции лекарственными средствами с различными механизмами противовирусной активности. В частности, представляется целесообразным присоединение к стандартной противовирусной терапии (например, ацикловиром или валтрексом) препарата, стимулирующего апоптоз вирусинфицированных клеток. В качестве такого препарат можно рассматривать индинол, разработанный компанией «Миракс-Фарма» на основе субстанции индол-3-карбинола, содержащегося в растениях семейства крестоцветных. Недавно было установлено, что индол-3-карбинол, наряду с противоопухолевой и антиэстрогенной активностью, обладает противовирусной in vivo. При этом в качестве моделей были использованы клеточные линии человека и обезьян, которые заражали ВПГ-1 и ВПГ-2. Результаты экспериментов превзошли все ожидания: в
99% случаев размножение ВПГ прекратилось [4]. Детальное исследование механизмов действия индол-3-карбинола позволило установить, что он обладает выраженным проапоптотическим действием [9]. Оказалось, что индол-3-карбинол индуцирует в клетках процессы апоптоза - программируемой клеточной гибели [12]. Мишенями для данного соединения являются клетки со стрессовым метаболизмом, а именно опухолевые клетки или клетки, инфицированные ВПГ. При этом не наблюдается какой-либо специфичности действия индол-3-карбинола в отношении типов ВПГ, поскольку мишенью является инфицированная клетка, а не он сам.

С учетом этих данных можно было ожидать положительного эффекта oт лечения индинолом герпес-вирусных инфекций [3]. Более того, о способности индинола подавлять репродукцию вирусов, устойчивых к ацикловиру, свидетельствовали и наши предварительные данные [5].
Важный аргумент в пользу целесообразности применения индинола при вирусных инфекциях состоит в том, что индол-3-карбинол индуцирует экспрессию рецепторов интерферона γ (ИФН-γ), повышая чувствительность клеток к противовирусному и противоопухолевому действию эндогенного ИФН-γ [10]. Ниже приводим два случая успешного лечения индинолом больных с рецидивирующей герпетической инфекцией полости рта и ягодицы.

Больная И., 25 лет, поступила в отделение дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского 27.08.04 с жалобами на болезненные высыпания, зуд и жжение в полости рта, снижение аппетита, головную боль, общую слабость, болезненные менструации, выделения из половых путей, ощущение дискомфорта в области гениталий, дизурию. Больна около года, когда впервые в полости рта у уздечки языка появились изъязвления, сопровождающиеся вначале жжением, затем болью. Обратилась к врачу и с диагнозом герпетической инфекции полости рта получала терапию валтрексом, лейкинфероном, спреем «Эпиген» — эффект был незначительным и вскоре сменился выраженным обострением с повышением температуры тела до 38 - 39°С. В декабре 2003 г. методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в материале из полости рта были обнаружены ВПГ-1 и ВПГ-2. Повторно получала противогерпетическую терапию зовираксом, иммуномаксом, полоскания полости рта 0,001% раствором мирамистина - без эффекта. В дальнейшем патологический процесс непрерывно рецидивировал, несмотря на прием внутрь валтрекса. К моменту госпитализации в клинику масса тела снизилась на 6 кг.

Половая жизнь с 14 лет, замужем, предохранение - гормональная контрацепция. Беременностей не было. Практикует орально-генитальные контакты. Страдает хроническим тонзиллитом в течение 3 лет, лечение не проводилось.
При осмотре слизистая оболочка зева и полости рта гиперемирована, в области твердого неба, подъязычной области, уздечки языка эрозии диаметром от 0,2 до 2 см с белесоватым налетом на поверхности и участками отслойки эпителия по периферии; подчелюстные лимфатические узлы справа 3 x 2 см, слева 1,5 х 2 см упруго-эластической консистенции, болезненные.
Наружные половые органы сформированы правильно, оволосение по женскому типу, губки уретры гиперемированы, отечны, уретра при пальпации мягкая, безболезненная, отделяемое после массажа слизистое.
При осмотре в зеркалах шейка матки цилиндрической формы, зев щелевидный, гиперемирован, выделения из зева мутные, сукровичные.
Тело матки по средней линии, подвижное, безболезненное. Придатки пальпируются с обеих сторон, увеличенные, отечные, чувствительные. Отмечается наличие спаечного процесса в малом тазу (преимущественно справа).
УЗИ матки. Размеры: длина 60 мм, толщина 49 мм, ширина 61 мм, структура неоднородная, эхогенность средняя, контуры матки четкие, ровные.
Общий анализ крови и мочи без патологии. В мазках из уретры, цервикального канала и влагалища смешанная флора, лейкоциты 20 - 25 в поле зрения.
В мазке по Граму из влагалища: лейкоциты 15 - 20 в поле зрения, эпигелиальные клетки в большом количестве, «ключевые клетки», общее количество микроорганизмов большое, доминирующие морфотипы - G. vaginalis и храмположительные/грамотрицательные палочки. рН вагинального отделяемого 4,5, аминный тест положительный. Культуральное исследование материала из влагалища: G.vaginalis 107 КОЕ/мл, Bacteroides 105 КОЕ/мл, Е. coli 105 КОЕ/мл, Lactobacillus 104 КОЕ/мл. Кульгуральное исследование материала из цервикального канала и уретры: М. hominis 105 КОЕ/мл. При методе ПЦР обнаружены G.vaginalis > 10 КОЕ/мл, Lactobacillus < 105 копий/мл, Fuso-bacterium > 104 копий/мл. Методом ПЦР из цервикального канала, уретры, ротоглотки выявлены С.trachomatis, из цервикального канала - М. hominis.

Диагноз: рецидивирующий герпетический стоматит; хронический хламидийный цервицит, уретрит, фарингит; микоплазменная генитальная инфекция; бактериальный вагиноз, хронический сальпингоофорит.

Больной проведено комплексное лечение. По поводу герпетической инфекции назначены Валтрекс внутрь по 500 мг 2 раза в день 10 дней, затем по 500 мг 1 раз в день, Индинол внутрь по 200 мг 2 раза в день в течение 3 мес. На первом этапе терапии урогенитального хламидиоза, микоплазмоза и бактериального вагиноза получала спринцевания влагалища 0,01% раствором мирамистина 2 раза в день 10 дней, ректальные свечи «Виферон» по 1 000 000 ME 2 раза в день 10 дней, Вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в день 20 дней, вагинальные тампоны с гелем целебной грязи «Баллоне» (курс из 12 процедур через день), полоскание ротовой полости и горла 0,01% раствором мирамистина 2 раза в день в течение 14 дней и экстрактом на основе целебной грязи «Баллоне» (курс из 12 процедур через день) с целью лечения хламидийного фарингита. Через 7 дней после начала местного лечения назначены азитрал по схеме пульс-терапии по 1 г в 1, 7, 14-е сутки (на курс 3 г), тиберал по 500 мг 2 раза в день 5 дней. На втором этапе терапии получала ацилакт по 1 вагинальной свече на ночь в течение 10 дней.

Рекомендованы обследование и лечение полового партнера, исключение половых контактов без презерватива (до отрицательных результатов контроля у обоих половых партнеров). После 3-х-месячного курса терапии индинолом жалоб не предъявляла. Высыпания в полости рта и зеве регрессировали. При осмотре половых органов слизистая вульвы и наружного отверстия уретры бледно-розового цвета; при осмотре в зеркалах патологии не выявлено; при
бимануальном ocмотрe: тело матки по средней линии, подвижное, безболезненное, придатки не пальпируются, безболезненные. В мазке по Граму из влагалища: лейкоциты 3-5 в поле зрения, эпителиальные клетки в умеренном количестве, общее количество микроорганизмов умеренное, доминирующие морфотипы - Lactobacillus и грамположительные и грамотрицательные палочки. рН вагинального отделяемого 4,5, аминный тест отрицательный.
При исследовании материала из цервикального канала, уретры, ротоглотки методом ПЦР С.trachomatis и М.hominis не обнаружены.

Муж пациентки в период ее лечения получил комплексную терапию по поводу хронического хламидийно-микоплазменного простатита.
При осмотре пациентки через 2 года после окончания лечения рецидива не было.

Больной Ш., 35 лет, обратился в МОНИКИ им М. Ф. Владимирского 25.03.05 с жалобами на сопровождающиеся жжением и болью высыпания в области правой ягодицы. Болен в течение 5 лет, когда впервые после переохлаждения появились пузырьки на красной кайме губ. Ничем не лечился, высыпания разрешались самостоятельно в сроки от 3 до 7 дней. Рецидивы по 1 - 2 в месяц, но в течение 2 лет стали возникать в области правой ягодицы. Лечился по этому поводу Валтрексом в течение последних 10 мес, однако рецидивирование процесса не прекратилось. Из сопутствующих заболеваний отмечает хронический простатит, по поводу которого неоднократно получал курсы антибиотикотерапии, массаж предстательной железы, физиотерапию. При осмотре в области правой ягодицы на фоне гиперемии группа пузырьков диаметром
от 2 до 7 мм с серозно-гнойным содержимым, покрышка пузырьков плотная (рис. 1). Наружные половые органы сформированы правильно; рост волос по мужскому типу. Губки уретры гиперемированы, отечны, свободных выделений нет. Моча в 1-й порции светлая с наличием нитей, во 2-й порции светлая, прозрачная. При пальпации придатки яичка без инфильтативных изменений, безболезненные. Предстательная железа в форме каштана, консистенция упруго-эластическая, правая доля в верхнем участке увеличена, границы железы в этом месте нечеткие, продольная бороздка выражена плохо, имеется болезненность в проекции семенного бугорка. Справа от
предстательной железы пальпируется безболезненный тяж гестоватой консистенции.

При УЗИ обнаружены увеличение предстательной железы в объеме, а также участки повышенной эхогенности.
В секрете предстательной железы лейкоциты 30 - 50 в поле зрения, лецитиновые зерна в небольшом количестве.
В мазках из уретры лейкоциты 20 - 30 в поле зрения, эпителиальные клетки в большом количестве. При методе ПЦР в материале из уретры выявлены С. trachomatis.

После проведения тотальной уретроскопии установлен диагноз рецидивирующего герпеса в области правой ягодицы, хронического тотального хламидийного уретрита (мягкий инфильтрат передней уретры, липреит, морганит, катаральный коликулит), хронического паренхиматозного простатита, хронического правостороннего везикулита.

Больному проведено следующее комплексное лечение: Азитрал по схеме пульс-терапии 1 г в 1, 7, 14-й день (3 т), инстилляции ypeтры 0,01% раствором мирамистина 15 дней, ректальные свечи «Виферон» по 1 000 000 ME 2 раза в день 10 дней, вобэнзим по 5 таблеток 3 раза в день 20 дней, ректальные тампоны с гелем целебной грязи «Баллоне» (курс из 12 процедур через день); массаж предстательной железы и семенных пузырьков, 15 сеансов; физиотерапия предстательной железы на аппарате «Интрамаг», 12 сеансов. По поводу рецидивирующей герпетической
инфекции получал внутрь Валтрекс по 500 мг/cyт на фоне индинола внутрь по 200 мг 2 раза в день в течение 3 мес.

В результате терапии наступило клиническое выздоровление (рис. 2). Рецидивов герпетической инфекции в сроки наблюдения до 2,5 лет не отмечено. Приведенные наблюдения свидетельствуют о целесообразности применения в комплексном лечении рецидивирующей герпетической инфекции наряду с циклическими нуклеозидами (валтрекс) иммунотропного пpeпapaтa Индинол, а также терапии сопутствующих очагов хронической бактериальной инфекции: хламидийного фаринтита при рецидивирующем герпетическом стоматите и хламидийного простатита при рецидивирующем герпесе ягодицы (при котором депо ВПГ, как и при генитальном герпесе, являются сенсорные ганглии люмбосакрального отдела позвоночника).

Изучение эффективности Индинола при рецидивирующем герпесе продолжается.

Литература
1. Неизвестная эпидемия (патогенез, диагностика, клиника, лечение) / Абазова Ф. И, Безух С. М., Борисенко К. К. и др. — Смоленск, 1997
2. Исакова В. А., Чайцев В. Г. Урогенигальная герпесвирусная инфекция Под ред Е. В. Соколовского, Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция - СПб., 2000 - С. 75 - 182.
3. Киселев В. И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки - М... 2004
4. Киселев О. И., Виноградов Т. Р. и др Герпесвирусные инфекции: лекарственные препараты и ПЦР-мониториш терапии — СПб ,1999.
5. Молочков В. А., Киселев В. К., Рудых К. В., Щербо И. В. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение: Пособие для врачей - М., 2004.
6. Семенова Т. Б. Простой герпес: клиника, диагностика, лечение, профилактика (клинико-лабораторное
исследование): Автореф дис. . д-ра мед наук - М , 2000.
7. Семенова Т. Б., Молочков В. А. // Инфекции, передаваемые половым путем / Под ред. В. А. Молочкова, О. Д. Иванова. В. В. Чеботарева - М , 2004 - С. 516 - 564.
8. Тихонова Д. И. // Забол., перед. пол. путем - 1997 - № 4 - С. 22 - 26.
9. Bell M.С., Crowley-Nowick P., Bradlow Р. L. et al // Gynecol Oncol - 2000. - Vol. 78 - P 123 - 129
10. Chatterji U, Riby I. E. et al // Carcinogenesis - 2004 - Vol. 25. - P. 1119 - 1128
11. Corey L., Mindel A., Fife К. H. et al // Sex Iransm Dis. - 1985. - Vol. 12. - P. 215 - 218
12. Da-Zhi Chen, Aubom К. I., Timothy H. // J Nutr - 2001 - Vol. 131. - P. 3294 - 3302

Видеозаписи (нажмите, чтобы открыть/закрыть список)