Материалы по проблеме:

Статьи

Роль ВПЧ в генезе неопластических процессов шейки матки. Оптимизация лечебной тактики

Скачать статью в формате PDF (423 KB) AdobePDFicon.png

Роль ВПЧ в генезе неопластических процессов шейки матки. Оптимизация лечебной тактики

О.А. Катханова, профессор, доктор медицинских наук, кафедра кожных и венерических болезней Кубанского государственного медицинского университета.

Вирус папилломы человека (ВПЧ), папилломавирусная инфекция (ПВИ) занимают особое место среди сексуально-трансмиссивных заболеваний. Высокая сексуальная активность, частая смена половых партнеров, нерациональная контрацепция, с одной стороны, низкая санитарная грамотность, несформированность внутренних критериев поведения, изменение моральных норм в обществе - с другой, ведут к перестройке сексуального поведения, представляющей ключевой фактор распространения вируса папилломы человека [11]. Использование современных алгоритмов диагностики к настоящему времени позволило идентифицировать более 100 серотипов ВПЧ (подробно
описано 70), отличающихся эпидемиологической значимостью и воспроизводимой клинической картиной. На основе изучения онкогенного потенциала различных типов ВПЧ в клетках интраэпителиальных неоплазий и инвазивного рака были сформированы группы низкого, среднего и высокого риска опухолевой трансформации.

Канцерогенез представляет собой сложный, многоступенчатый процесс накопления мутаций и других генетических изменений, приводящих к нарушению регуляции размножения, миграции клеток, понижению чувствительности к сигналам, подавляющим их развитие, ослаблению индукции в них апоптоза, блокированию дифференцировки [6]. В последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс как в идентификации генов, нарушение функции которых ведет к развитию новообразований, так и в выяснении роли белковых продуктов таких генов в клеточной физиологии. Рак шейки матки (РШМ) является уникальной моделью ассоциированного с вирусной инфекцией канцерогенеза. Уникальность ее определяется постоянным присутствием в опухолевых клетках экзогенной
генетической информации, обладающей трансформирующим потенциалом, наличием экспериментального подтверждения роли трансформирующих вирусных генов в индукции измененного фенотипа и накоплением эпидемиологических данных, подтверждающих связь между опухолевым процессом и наличием вирусного генетического материала [1].

Решающее значение для развития неопластического процесса имеет персистенция чужеродной генетической информации [2]. При этом вирусная ДНК способна находиться в эписомальной и интегрированной формах [8]. Длительный латентный период инфекции, развитие рака лишь у некоторого числа инфицированных ПВИ дают основание полагать, что помимо персистенции генома ВПЧ необходимым условием является нарушение структуры и функции клеточных генов [7]. В качестве инициирующего фактора выступают мутации в различных участках гена Е1, который в нормальных условиях отвечает за эписомальный статус ДНК ВПЧ. В результате повреждения Е1 происходит интеграция генома ВПЧ в хромосомы клетки-хозяина. Процесс встраивания вирусной ДНК, по мнению ряда авторов [10], представляет собой активационный механизм прогрессии неоплазии от дисплазии тяжелой степени к раку. Поскольку Е1-Е2 регулируют и контролируют вирусную транскрипцию, то их разрушение заканчивается неконтролируемой экспрессией генов Е6-Е7, которые непосредственно запускают процессы опухолевой
трансформации [9]. Онкогенные свойства продуктов Е6-Е7 обусловлены их способностью образовывать комплексы с негативными регуляторами клеточного роста - белками р53 (для Е6) и рRb (для Е7). При изменении нормальных функций р53 клетка, которая должна была погибнуть, начинает бесконтрольно делиться, и таким образом возникает
опухоль. Необходимо отметить, что в зависимости от активности вируса блокада противоопухолевых свойств этих белков происходит с разной силой: у вирусов с высоким потенциалом развития опухолей комплексы «Е6-р53» и «Е7-рRb» более стабильны, а инфицированные клетки необратимо становятся раковыми.

Биологические свойства и молекулярная структура ВПЧ-белков изучены достаточно полно, но тем не менее конкретные пути реализации канцерогенного эффекта вируса требуют дальнейшего уточнения. У тех пациентов, которые инфицированы наиболее агрессивными вариантами ВПЧ, а также имеют генетические, гормональные (схема 1), иммунные и другие кофакторы, ПВИ будет развиваться до предраковых состояний и может прогрессировать в рак. Эта унифицированная модель папилломавирусной инфекции поддерживается многими исследователями [3-5], но, несмотря на это, клиническая практика еще не получила достаточно эффективных средств терапии.
Вопрос об алгоритме ведения пациентов с заболеваниями, обусловленными ВПЧ, остается дискутабельным. Часть авторов придерживаются выжидательной тактики с регулярным контролем, другие используют местное лечение (деструктивные методы), системную иммунокорригирующую терапию. Однако частота рецидивов остается высокой, а клиническая эффективность - незначительной. В связи с этим разработка новых препаратов является весьма актуальной задачей. К таким, принципиально новым средствам для лечения папилломавирусной инфекции относится препарат Индинол® - индол-3-карбинол, который блокирует синтез онкобелка Е7, препятствует конверсии эстрадиола в 16α-гидроксиэстрон и вызывает избирательный апоптоз вирус-инфицированных клеток.

Схема 1.
Роль эстрогенов в канцерогенезе эпителиальных клеток шейки матки, инфицированных ВПЧ
08_1.jpg

Целью работы явилось изучение характера фоновых и предраковых процессов у женщин, инфицированных ВПЧ, и эффективности комплексного лечения с включением препарата Индинол®.
Было проведено клинико-лабораторное обследование 4940 женщин в возрасте от 14 до 68 лет на наличие вируса папилломы человека, которые обратились в соответствующие лечебно-диагностические учреждения г. Краснодара.

Папилломавирусная инфекция диагностирована у 1057 женщин, что составило 21,4% от всех обратившихся.
Пациентки с положительными результатами ВПЧ-тестирования были разделены на три группы:
Первую группу больных составили 153 женщины (14,5%), с клиническими проявлениями папилломавирусной инфекции:
а) плоские кондиломы - 79 (51,6%);
б) остроконечные кондиломы - 62 (40,5%);
в) гигантские кондиломы - 7 (4,6%);
г) другие формы - 5 (3,3%).

Во вторую группу вошли 280 пациенток (26,5%) с субклиническими формами папилломавирусной инфекции - диагноз устанавливался после расширенной кольпоскопии.

В третью группу были включены 624 женщины (59%) с латентной (бессимптомной ПВИ), диагноз установлен на основании молекулярно-биологических исследований.

Таблица 1.
Возрастной состав пациенток с различными штаммами ВПЧ
08_2.jpg

Оценка исследуемого контингента в зависимости от степени онкогенности вируса и возрастных характеристик (таблица 1) показала, что максимальное число обследуемых относится к группе 22-25 лет.
Распределение штаммов низкого онкогенного риска имеет тенденцию распространяться в первых четырех группах, охватывая период 14-29 лет. Несколько иная ситуация наблюдается в отношении высокоонкогенных субтипов ВПЧ, где основной массив обследуемых смещен к более зрелому возрасту - 30-45 лет. Повышенного внимания заслужи-
вает контингент женщин в возрастном интервале 18-25 лет, у которых одновременно выявлялись штаммы высокого и низкого онкогенного риска, с одной стороны, и комбинация папилломавирусной инфекции с урогенитальной патологией - с другой. Именно наличие вышеперечисленных ассоциаций возбудителей у этих пациенток следует рассматривать как наиболее неблагоприятный прогностический признак, с высокой долей вероятности
трансформирующийся в диспластический процесс.

При анализе характера гинекологической патологии (таблица 2) обращает на себя внимание, что у женщин, инфицированных ВПЧ высокого онкогенного риска, самыми частыми патологиями были эрозия шейки матки (38,9%), эндоцервицит (30,5%) и кольпит (26,8%). Аналогичная структура прослеживается в группе низкого онкогенного риска. На первом месте по частоте встречаемости также наблюдается эрозия шейки матки
(51%), затем кольпит (33,1%) и эндоцервицит (27%). Представленные данные показывают, что существенных различий в частоте фоновых заболеваний репродуктивной системы у женщин в группах высокого и низкого онкогенного риска не выявлено. Средний показатель гинекологической патологии в группе высокоонкогенных субтипов ПВИ составил 1,43 ± 0,27, низкоонкогенных - 1,98 ± 0,84 сответственно.

Таблица 2.
Характеристика гинекологической патологии у женщин с ПВИ
08_3.jpg

Согласно данным литературы, наиболее часто ВПЧ высокого онкогенного риска определяется при предраковых состояниях и раке шейки матки. Нас интересовал вопрос о частоте выявления онкогенных субтипов высокого и низкого риска при данной патологии. Из данных таблицы видно, что у женщин, инфицированных ВПЧ низкого онкогенного риска, чаще устанавливается диагноз цервикально-интраэпителиальной неоплазии легкой степени. Основное количество женщин с ЦИН-2 и ЦИН-3 были инфицированы ВПЧ высокого онкогенного риска.
Что касается ассоциаций вирусов папилломы человека между собой, то наиболее часто они регистрировались во второй группе.

Таблица 3.
Частота выявления предраковых заболеваний у женщин с ПВИ
08_4.jpg

Воспалительные заболевания урогенитального тракта, вызываемые инфекционными агентами, по-видимому, являются благоприятным фоном для последующего развития диспластических процессов.
Диаграмма 1 достаточно наглядно иллюстрирует широкую «палитру» комбинаций и сочетаний инфекций, передаваемых половым путем, сопровождающих диспластический процесс на различных стадиях его развития. Ведущее место при ЦИН легкой степени занимают Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis, Mycoplasma hominis & genitalium. Следующий этап развития дисплазии - ЦИН-2 также характеризуется частой комбинацией с уреаплазмозом - первое место, микоплазмозом - третье, но, в отличие от предыдущей группы, здесь на второе место выходит Candida albicans. При более глубоких изменениях эпителиального пласта, соответствующих ЦИН-3, превалирующими инфекциями становятся ВПГ 1, 2, хламидии, гарднереллы. Именно этим инфекциям отводится существенная роль в канцерогенезе. Консолидация этих возбудителей с онкотропными ВПЧ усиливает риск возникновения предраковых процессов и рака шейки матки (Olaitin et al.,1997; Gonzales Sanches J.L., 1995; Koskela P., 2000; Ваганова И.Г., 2000).

Диаграмма 1.
Частота выявления ИППП у больных с различными стадиями ЦИН
08_5.jpg

Выбор оптимального терапевтического комплекса сводится к назначению «строго индивидуализированных» средств общего и местного воздействия и предопределяется клиническими особенностями, характером течения патологического процесса. Нами было обследовано и отобрано для лечения препаратом Индинол® 40 пациентов с генитальной папилломавирусной инфекцией, которые составили основную группу наблюдения. Из них у 20 человек наблюдалась клиническая форма папилломавирусной инфекции в виде остроконечных кондилом, у 9 женщин плоские кондиломы и другие проявления папилломавирусной инфекции - у 11 больных. Средний возраст обследуемого контингента составил 26 ± 0,7 года. У 28% диагностирована сопутствующая гинекологическая патология в виде эрозии шейки матки, кольпита. Продолжительность заболевания рецидивирующими аногенитальными бородавками колебалась от 1 месяца до 4-х лет. Частота рецидивов варьировала от 4-х до 18, в среднем - 9 рецидивов в год.

Схема лечения исследуемого контингента заключалась в санации сопутствующей патологии, иммунокоррекции (интерферонами и их индукторами), деструкции (физической или химической) образований и приеме индинола по 200 мг 2 раза в день в течение 3-х месяцев. Эффективность терапии оценивалась через 1-3-6 месяцев по влиянию на
динамику текущего процесса, продолжительность межрецидивного периода с применением расширенной кольпоскопии, цитологического исследования и ПЦР. Также исследовали показатели общего и местного иммунитета. На протяжении всего наблюдения побочных реакций не было зарегистрировано. Для сравнения эффективности комплексной терапии с включением Индинола®, была создана контрольная группа пациентов из 20 человек с идентичным диагнозом и клиническими данными, но в отличие от основной, она получала стандартный курс лечения.

Диаграмма 2.
Сравнительная эффективность терапии Индинолом® и стандартной схемы
08_6.jpg

При анализе данных диаграммы видно, что в первом временном промежутке (через 1 месяц) оба метода показали достаточно высокую эффективность, но спустя 2 месяца показатели контрольной группы были ниже - 79%, что нашло отражение спустя 6 месяцев. Особенно хотелось бы отметить, что на фоне лечения Индинолом® у 6 пациенток был отмечен регресс мелких кондилом, доля гинекологической патологии снизилась до 12%, процент рецидивирования снизился в 2,6-2,8 раза. Таким образом, достоверное установление этиологической роли ассоциаций папилломавирусов в развитии генитальной неоплазии, неудачи методов локальной деструкции очагов папилломатоза, высокая частота рецидивирования диктуют необходимость использования средств патогенетической терапии, воздействующих на возбудителя и на макроорганизм, таких как индол-3-карбинол, что повысит результативность терапии и позволит снизить риск жизненно опасных последствий папилломавирусной инфекции.

Литература:
1. Аполихина И.А. Оптимизация диагностических и лечебных мероприятий у больных с папилломавирусной
инфекцией гениталий: Автореф. дис. канд. мед. наук - М., 1999 - 22 с.
2. Кисина В.И., Михалко О.Е., Мерзабекова М.А., Полищук Н.А. Роль бактерий и вирусов в патогенезе фоновых и диспластических процессов слизистой оболочки шейки матки и влагалища // Вестник дерматологии и венерологии. 2001. №2. С. 40-44.
3. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения // Практическая
 онкология. 2002. Т.3, №4. С. 229-234.
4. Максимов С.Я., Савичева А.М., Башмакова М.А. и др. Роль опухоль-ассоциированных типов папиллома-вирусной инфекции гениталий в генезе фоновых заболеваний эктоцервикса, дисплазии и преинвазивног рака шейки матки // Вопросы онкологии. 1999. Т.45, №6. С. 627-629.
5. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Автореф. дис. докт. мед. наук. - М.,1999. - 38 с.
6. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. - М., 2004. - с. 5-9.
7. Хансон К.П., Имянитов Е.Н. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. Т.3, №3. С. 145-152.
8. Zur Hauzen H. Origins of Human Cancer. - Cold Spring Harbor: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1991. Zur Hauzen H., Devilliers E.M. Human papillomaviruses // Annu. Rev. Microbiol. 1994. Vol. 48. P. 427-447.
9. Sotlar K., Selinka H.C., Menton M. et al. Detection of human papillomavirus type 16 E6/E7 oncogen transcripts in
dysplastic and nondysplastic cervical scrapes by nested RT-PCR // Gynecol. Oncol. 1998. Vol. 69. No. 2. P. 114-121.
10. Thomas M., Pim D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathog. HPV-18 E6 // Oncogene. 1999. Vol. 18. P. 690-700.
11. Tyring S.K. Human papillomaviruses infections: epidemiology, pathogenesis and host immune response // J. Amer. Acad. Dermatol. 2000. Vol. 43. P. 18-26.

Видеозаписи (нажмите, чтобы открыть/закрыть список)