Материалы по проблеме:

Статьи

16.02.2015

Опыт применения Индинола при рецидивирующей папилломавирусной инфекции гениталий

 Скачать статью в формате PDF (458 KB) AdobePDFicon.png

Опыт применения Индинола при рецидивирующей
папилломавирусной инфекции гениталий

Н.В. ШПЕРЛИНГ1, к.м.н., д.м.н., проф., зав. каф.
А.И. ВЕНГЕРОВСКИЙ2, врач.
О.А. ПЕРСИДСКАЯ3, д.м.н., доц.
И.А. ШПЕРЛИНГ1, к.м.н., д.м.н., проф., зав. каф.

1 Томский военно-медицинский институт
2 Сибирский государственный медицинский университет
3 Медицинское объединение «Здоровье», Томск

Ключевые слова: индол-3-карбинол, рецидивирующая папилломавирусная инфекция гениталий, лечение.

Experience with the use of indinol for the treatment of recurring genital papillomavirus infection
N.V. SHPERLING1, A.I. VENGEROVSKY2, O.A. PERSIDSKAYA3, I.A. SHPERLING1

1 Military Medical Institute, Tomsk
2 Siberian State Medical University
3 Medical Association «Zdorovie», Tomsk

Key words: indol-3-carbinol, recurring genital papillomavirus infection, treatment.
1 e-mail: shperling@mail.tomsknet.ru
2 e-mail: pk_ssmu@ssmu.net.ru
3 e-mail: prof@post.tomica.ru

В последние годы проблема папилломавирусной инфекции (ПВИ) гениталий приобрела особую значимость в связи с высокой контагиозностью, широкой распространенностью и онкогенным потенциалом возбудителя инфекции - вируса папилломы человека (ВПЧ) [1]. Характерной особенностью данной патологии является поражение больных в молодом возрасте: максимальная заболеваемость ПВИ регистрируется в возрасте от 15
до 30 лет. Около 80% людей, ведущих половую жизнь, рано или поздно инфицируются ВПЧ, в результате чего болеют клинически выраженными формами инфекции, либо становятся вирусоносителями [2-4].
В настоящее время описаны более 100 серотипов ВПЧ, из которых около 30 поражают аногенитальную область. Выделяют типы ВПЧ низкого (6, 11, 42, 43, 44) и высокого (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51) онкогенного риска. ВПЧ низкого онкогенного риска обычно ассоциированы с доброкачественными экзофитными аногенитальными бородавками, тогда как ВПЧ высокого онкогенного риска обнаруживаются в 95-100% случаев рака шейки
матки [5].

Клинические формы ПВИ гениталий видны невооруженным глазом. К ним относятся остроконечные и плоские кондиломы (при наличии койлоцитоза и дискератоза без признаков дисплазии). Субклинические формы инфекции бессимптомны и выявляются только при кольпо/пенилоскопии, цитологическом или гистологическом исследованиях: внутри-эпителиальные неоплазии на ранних стадиях при наличии койлоцитоза и дискератоза
без признаков дисплазии. Латентные формы ПВИ диагностируют по наличию ДНК ВПЧ в отсутствие морфологических или гистологических изменений. Наиболее характерным проявлением ПВИ служат остроконечные (экзофитные) кондиломы - разрастания на коже и слизистых оболочках наружных половых органов, уретры, шейки матки, перианальной области, которые в большинстве случаев бессимптомны на начальных стадиях своего развития. В дальнейшем кондиломы растут и увеличиваются в размерах, сдавливают уретру и анальное отверстие, закрывают вход во влагалище. Эндоуретральные папилломатозные разрастания могут стать причиной дизурических явлений, вплоть до острой задержки мочи. Мацерация и микротравмы в области поражения способствуют развитию воспаления [6, 7].

Плоские (эндофитные) кондиломы обычно располагаются в толще эпителия шейки матки, практически не видны невооруженным глазом и гистологически разделяются на плоские, инвертирующие и атипические. Озлокачествление плоских кондилом с атипией до степени интраэпителиального рака развивается у 4 - 10% женщин в течение 2 лет, тогда как озлокачествление обычных остроконечных кондилом без атипии наблюдается в
5% случаев в течение 5 лет [8].

Существуют следующие методы лечения ПВИ гениталий [1]:
1. Деструктивные методы: физические - хирургическое иссечение, диатермоэлектрокоагуляция, криотерапия, лазерное иссечение, радиоволновая терапия (фульгирация); химические - обработка азотной, трихлоруксусной кислотами, солкодермом, солковагином, ферезолом, колломаком, суперчистотелом.
2. Цитотоксические методы: обработка подофиллином, подофиллотоксином, 5-фторурацилом.
3. Иммунологические методы: назначение иммуномодуляторов, а-, р-, у-интерферонов или их индукторов.
4. Комбинированные методы: сочетанное применение различных методов.

Большое количество методов лечения ПВИ в целом способствует решению проблемы генитальной ПВИ, однако частота рецидивов после проведенной терапии остается высокой (30 - 70%), что обусловливает необходимость всестороннего изучения вопросов особенностей этиологии и патогенеза и поиска новых эффективных методов профилактики и терапии данного заболевания [1, 6].

Резистентность генитальной ПВИ к лечению во многом обусловлена этиологией и патогенезом инфекции, ведущую роль в котором играет иммунодефицит. Характер иммунных нарушений в каждом конкретном случае заболевания может иметь свои особенности в зависимости от исходного состояния организма (иммунодефицит, сопутствующие заболевания, гормональный фон, возраст и т.д.) и его резервов специфической и неспецифической резистентности, механизмы которой включаются в ответ на воздействие внешних факторов (стресс, температурные воздействия, нарушение режима труда, отдыха, сна и т.д.). На фоне иммунных нарушений ВПЧ переходит в персистентное состояние, длительное существование которого инициирует развитие вторичного иммунодефицита благодаря реализации своего иммуносупрессивного свойства. В основе ПВИ-индуцированной иммуносупрессии лежат особенности строения ВПЧ. Известно, что геном вируса представлен кольцевой двухцепочечной ДНК протяженностью 7200-8000 пар оснований и разделен на 3 функционально активных региона: LCR (long control region), E (early) и L (late). Область LCR регулирует транскрипцию вирусных генов.
Регион Е включает ранние гены Е1, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, которые кодируют белки, отвечающие за процессы вирусной репликации. Поздние гены (L1 и L2) региона L кодируют структурные белки вирусного капсида [9]. Белки Е6, Е7 ВПЧ подавляют индукцию гена интерлейкина (ИЛ)-18, играющего важную роль в формировании иммунного ответа с участием лимфоцитов CD8, а также ингибируют экспрессию генов главного комплекса гистосовместимости; белок Е5 вызывает закисление среды в эндосомах, препятствуя процессингу и эффективной презентации антигена дендритными клетками, а также связывается с ИЛ-18, блокируя индукцию γ-интерферона. Эти феномены рассматриваются как механизмы ускользания ВПЧ от влияния иммунной системы «хозяина» в условиях развивающейся инфекции [5].
При таком многообразии механизмов развития ПВИ успех лечения будет зависеть от «полноты охвата» всех известных звеньев патогенеза заболевания. С этой позиции в арсенале врачей необходимо иметь «универсальный» метод лечения ПВИ, действие которого объединяет этиотропный, патогенетический и симптоматический подходы, при этом не вызывающий нежелательных побочных эффектов.
Результаты поиска в данном направлении позволили нам применить и оценить клиническую эффективность индинола (индол-3-карбинола) - препарата на основе продуктов растительного происхождения, в комплексном лечении остроконечных кондилом аногенитальной локализации. Поводом для исследования служили опубликованные сведения о результатах исследований специфической эффективности индол-3-карбинола при раке шейки матки, а также в отношении клеточных культур ВПЧ-индуцированных дисплазии и цервикальной карциномы [10 - 12].

Материал и методы
Под нашим наблюдением находились 195 пациентов в возрасте 22±1,3 года с клинической, субклинической и латентной формами ПВИ гениталий, вызванной ВПЧ типов 6/11. После окончательного диагноза всем пациентам проводили лечение по общепринятым подходам: деструкция кондилом наиболее показанным методом в комбинации с иммунотропной терапией, в том числе с использованием интерферонов и индукторов интерферона. В результате динамического наблюдения было установлено, что в 36% случаев (у 46 женщин и 24 мужчин) проведенная в течение 4 - 5 мес терапия не имела успеха: у пациентов возникали рецидивы заболевания, регистрировались ВПЧ-позитивные результаты полимеразной цепной реакции (ПЦР). В дальнейшем эти пациенты в зависимости от клинической формы ПВИ были распределены на 2 группы: 1-ю - с рецидивирующем течением; 2-ю - с бессимптомным вирусоносительством ВПЧ. Кроме того, каждую группу разделили на подгруппы в зависимости от вновь назначенного лечения: пациентов в подгруппах А продолжали лечить по общепринятым схемам; в подгруппах Б — по тем же схемам с добавлением индинола по 2 капсулы (200 мг) 2 раза в день в течение 90 дней. В случае возникновения рецидивов заболевания в период после проведенной терапии больным проводили повторное лечение. В ходе динамического наблюдения за пациентами оценивали эффективность терапии по параметрам иммунного статуса через 3 и 6 мес от начала лечения, ПЦР-тестирования слизистых оболочек урогенитального тракта в местах видимого или предполагаемого ВПЧ-поражения (передний и задний свод влагалища, уретра) через 3, 6, 9 и 12 мес от начала лечения, а также по частоте рецидивов кондиломатоза в течение 1 года от начала лечения.

Результаты и обсуждение
Анализ результатов исследования позволил выявить, что добавление к общепринятой схеме лечения индинола оказало существенное положительное влияние на процесс выздоровления как больных с резистентными формами остроконечных кондилом гениталий, так и вирусоносителей. Эффект препарата заключался в статистически значимом (в 4,7 раза) снижении частоты рецидивов заболевания и предупреждении их возникновения у пациентов при клинически выраженных формах заболевания и вирусоносительстве соответственно (табл. 1).

В течение первых 3 мес от начала приема индинола рецидивы инфекции прекратились и в дальнейшие сроки наблюдения не отмечались у 88% больных с клинической формой заболевания (при 54% в группе сравнения), у остальных 12% в течение последующих 3 мес регистрировалось по 1 - 2 рецидива (при 4 - 7 рецидивах у больных в соответствующей группе сравнения). Рецидивы в группе больных, не получавших индинол, возникали вплоть до окончания периода наблюдения (12 мес). Противорецидивный эффект индинола объясняется его ВПЧ-элиминирующим свойством, проявившимся уже в ранние сроки наблюдения: по данным ПЦР через 3 мес от начала лечения в комплексе с индинолом число ВПЧ-позитивных больных в группе пациентов с клинически выраженной формой ПВИ было в 2,2 раза, а в группе вирусоносителей - в 4,7 раза меньше, чем в соответствующих группах без применения индинола. Действие препарата было пролонгированным, так как через 6 мес от начала лечения (3 мес после окончания приема индинола) в соответствующих исследуемых группах практически полностью отсутствовали случаи выявления ВПЧ в слизистой оболочке урогенитального тракта, а через 9 и 12 мес не выявлялись вовсе, в то время как у многих пациентов, не принимавших индинол, ДНК ВПЧ типов 6/11 регистрировалась вплоть до 12 мес от начала лечения (см. табл. 1).

Снижение вирусной нагрузки, очевидно, повлияло на динамику показателей активности иммунной системы, свидетельствующую в пользу более ранней и полной нормализации под влиянием комплексной терапии с применением индинола по сравнению с соответствующими значениями у пациентов в группе сравнения (табл. 2). При этом наиболее значимые изменения претерпевали содержание лимфоцитов CD16 и показатели иммунорегуляторного индекса CD4/CD8, которые у пациентов, принимавших индинол, статистически значимо не отличались от нормы уже через 3 мес от начала лечения. У больных, не принимавших индинол, нормализации этих показателей не было зарегистрировано даже к исходу 6 мес после начала лечения. Примечательно, что добавление препарата в схему терапии ВПЧ-носителей не отразилось на изученных параметрах иммунного статуса. В настоящее время определены и продолжают изучаться механизмы действия индинола, которыми во многом объясняет клиническая эффективность препарата.

Индол-3-карбинол блокирует синтез белка Е7 ВПЧ, останавливает пролиферацию ВПЧ-инфицированных эпителиальных клеток, индуцирует их апоптоз, препятствуя фосфорилированию цитоплазматических белков - участников каскадной передачи, активируемой эпидермальным фактором роста, а также блокирует действие факторов роста и цитокинов, стимулирующих пролиферацию тканей. Учитывая высокий онкогенный потенциал ВПЧ у женщин, индинол следует рассматривать как средство профилактики пролиферативных процессов, в том числе злокачественных. В эпителии шейки матки индинол за счет антиэстрогенного эффекта стимулирует активность изофермента цитохрома CYP450 1A1, смещая равновесие в сторону 2-гидроксиэстрона, способствующего гибели опухолевых клеток и профилактике их дальнейшего образования; конкурирует с эстрогенами за связь с рецепторами; снижает количество эстрогеновых рецепторов на клетках-мишенях
[11, 13].

Таким образом, в комплексном лечении больных рецидивирующими клинически выраженными формами ПВИ гениталий, ассоциированными с ВПЧ типов 6/11, а также вирусоносителей ВПЧ данных типов целесообразно использование индинола, проявляющего выраженные вирус-элиминирующий и противорецидивный эффекты. Представленный клинический материал свидетельствует о том, что широкое применение в клинической
практике индинола - препарата с широким спектром противовирусного и противоопухолевого действия, является перспективным и необходимым для решения проблемы распространения и последствий вирусных урогенитальных инфекций, в частности, ПВИ генитальной локализации.

Таблица 1. Показатели эффективности индинола в комплексном лечении больных остроконечными кондиломами аногенитальной области и вирусоносителей.
01_1.jpg
Примечание. * — статистически значимые различия (р<0,05, критерий х2 Пирсона) по сравнению с соответствующими показателями в подгруппах Б.

Таблица 2. Характерные изменения иммунного статуса больных остроконечными кондиломами аногенитальной области и вирусоносителей при комплексном лечении инлинолом (М±т)
01_2.jpg
Примечание. * - статистически значимые различия (р<0,05, t-тест) по сравнению с соответствующими значениями показателей у доноров: CD16 = 0,28±0,02 г/л; CD4/CD8 = 1,62±0,09; M - среднее значение; m - ошибка среднего значения.

ЛИТЕРАТУРА
1. Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Кутуева Ф. Р. и др. Использование циклоферона в терапии папиллома-вирусной инфекции. Рекомендации для врачей. Ст-Петербург, Великий Новгород. 2007; 64.
2. Дмитриев Г. А., Биткина О. А. Папилломавирусная инфекция. М: Медицинская книга 2006; 80.
3. Савельева И. С., Городничева Ж. А. Секс и молодежь - представления и связанное с этим поведение риска. Вестник Рос. ассоц акуш-гин 2001; 3 - 4: 40 - 46.
4. Wen L. M., Estcourt C. S., Simpson J. M., Mindel A. Risk factors for the acquisition of genital warts: are condoms protective? Sex Transm Infect 1999; 75: 5: 312 - 316.
5. Молочков В. А., Киселев В. И., Рудых И. В., Щербо С. Н. Папилломавирусная инфекция - клиника, диагностика, лечение. М: Студия «Мирада Вива» 2005; 30.
6. Исаков В. А., Ермоленко Д. К., Ермоленко Е. И. Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции.
В кн.: Инфекции, передаваемые половым путем. Под ред. В.А. Аковбяна, В.И. Прохоренкова, Е.В. Соколовского. М: Медиа Сфера 2007: 448 - 513.
7. West A. F., Leung H. Y., Powell P. H. Pan-urethral warts as a cause of acute retention of urine. BJU Int 1999; 9: 12: 1100 - 1101.
8. Роговская С. И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении: Автореф. дис... д-ра мед наук. М 2003; 38.
9. Herrington C. S. Human papillomaviruses and cervical neoplasia. Classification, virology, pathology and epidemiology. J Clin Phatol 1994; 47: 4: 1066 - 1072.
10. Киселев В. И., Киселев О. И., Северин Е. С. Исследование специфической активности индол-3-карбинола в отношении клеток, инфицированных вирусом папилломы человека. Вопр биол, мед и фармацевт химии 2003; 4: 28 - 32.
11. Киселев В. И., Ляшенко А. А. Индинол - регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. М 2008; 48.
12. Yuan F., Chen D. Z., Liu K. et al. Anti-estrogenic activates of indol-3-carbinol in cervical cells: implication for prevention of cervical cancer. Cancer Res 1999; 19: 3a: 1673 - 1680.
13. Ляшенко А. А., Киселев В. И., Северин Е. В. Индол-3-карбинол (индинол): терапевтические и профилактические эффекты на клетки опухолей молочной железы. Мол мед 2005; 2: 20 - 26.

Видеозаписи (нажмите, чтобы открыть/закрыть список)